/ / / המיקרוביום האנושי: האם עלינו להגדיר עצמנו מחדש?

המיקרוביום האנושי: האם עלינו להגדיר עצמנו מחדש?

 50 עד 70 אחוז מהתאים שבגופנו אינם אנושיים1. אלה תאים של מיקרואורגניזמים וחיידקים השוכנים בגופנו – בעור, בדרכי הנשימה, ובמיוחד במעיים. בעשור האחרון, המחקר והידע שלנו בתחום המיקרוביום שבמעיים התפתחו לאין שיעור. המונח "מיקרוביום" מתייחס למספר הכולל של המיקרואורגניזמים ולחומר הגנטי שלהם. בעוד שהגנום שלנו כולל רק 22,000 גנים בערך2, מספר הגנים המקודדים לחלבונים בעלי פונקציה שונה בחיידקים הוא 3.3 מיליון3, כלומר היחס ביניהם לבין המספר הכולל של הגנים האנושיים הוא כ-150 לאחד.

מהו בדיוק היחס בין המיקרואורגניזמים לבני האדם?

אנו רק מתחילים להבין את הקשר העמוק הזה ואת השפעתו האדירה על בריאותנו. בני האדם משתפים פעולה עם מיקרואורגניזמים משחר קיומם, ו"שאילת" גנים מיקרוביאליים משמשת כקיצור דרך אבולוציוני לפיתוח יכולות חדשות. אבל מה הקשר בין המיקרוביום שבמעיים לבין תזונה ובריאות? גנים מיקרוביאליים מקודדים לאנזימים שמסייעים לנו בפירוק מזון שאין ביכולתנו לעכל בעצמנו. לאחר מכן, המיקרואורגניזמים במעי הגס מסנתזים כמויות קטנות של ויטמינים מסוימים, כגון ויטמיני B, K ו-B12 4. יש מיקרואורגניזמים שמייצרים גם מולקולות שנלחמות בחיידקים פתוגניים5.

כיצד חיידקי המעיים מתקשרים עם המוח?

מולקולות מיקרוביאליות נכנסות לזרם הדם ומשפיעות על חילוף החומרים שלנו. הן משפיעות על הצורה שבה הכבד ותאי השריר מאחסנים נוטריינטים ומעבדים גלוקוז, מאותתות להם אם לאחסן את הנוטריינטים כשומן או כגליקוגן, ומשפיעות על תגובתם לאינסולין6. תרכובות בקטריאליות אף מווסתות את התיאבון והמשקל ומשפיעות על הורמונים ונוירוטרנסמיטרים, ובכך שולטות במצב הרוח שלנו, ברמות האנרגיה שלנו ובתפקוד המוח7. המיקרוביום עשוי לספק לנו רמזים על אופן פעולת ציר מעי-מוח. מחקרים מצאו אינטראקציה דו-כיוונית על הציר הזה: חיידקי המעיים מתקשרים עם המוח באמצעות מנגנוני איתות עצביים, אנדוקריניים וחיסוניים, והמוח משתמש במערכת העצבים האוטונומית כדי לווסת את תנועות המעיים, הפרשותיהם, חדירותם והפרשות ההורמונים, ואלה משפיעות ישירות על המיקרוביום ועל ביטוי הגנים שלו8. נראה ששינויים בתקשורת בין המוח, המעיים והמיקרוביום מעורבים בפתופיזיולוגיה של תסמונת המעי הרגיש, השמנת יתר והפרעות פסיכיאטריות ונוירולוגיות9,8.

סמנו האם המשפט נכון או לא נכון

כיצד יכול המזון לשפר את המיקרוביום ואת בריאותנו?

המזון שאנו אוכלים מזין גם את חיידקי המעיים שלנו, והתזונה שלנו קובעת אילו מיני חיידקים יחיו בהם. יש לכך השפעה רבה על חילוף החומרים והפיזיולוגיה שלנו.

דברים רבים משפיעים על הרכב חיידקי המעיים של כל אדם. לדוגמה: אופן ההאכלה שלו בגיל ינקות, גורמים גיאוגרפיים, תרופות, סטרס והזדקנות. אבל אחד הפרמטרים החשובים ביותר הוא התזונה. שינויים מובהקים בהרכב חיידקי המעיים מיוחסים לשינויים תזונתיים, ובעיקר לצריכת סיבים תזונתיים מפירות, ירקות ודגנים10.

סמנו האם המשפט נכון או לא נכון

הרכב חיידקי המעיים משתנה מאוד בין אוכלוסיות ותרבויות שונות. השוואה בין חיידקי המעיים של ילדים מכפר באפריקה לבין אלה של ילדים ממערב אירופה, הראתה שהרכב החיידקים של הילדים האפריקנים היה עשיר בבקטרואידטים ודל בפירמיקוטים, וכלל שפע ייחודי של חיידקים שמפרקים תאית וקסילן שכמעט ולא נמצאו כלל בילדים האירופיים11. נוסף על כך, חיידקים אנטריים (שיגלה ואשריכיה) נמצאו בכמות מעטה מאוד בילדים האפריקנים בהשוואה לאירופיים. עקב כך עלתה השערה שחיידקי המעיים עברו קו-אבולוציה בהתאם לתזונה האפריקנית שהיא בעיקר צמחונית ועשירה בעמילן, ברב-סוכרים ממקור צמחי ובסיבים, ובכך מאפשרת הפקה מקסימלית של אנרגיה מסיבים, במקביל להגנה מדלקות וממחלות מעיים לא מדבקות.

חיידקי מעי
הבדלים בהרכב חיידקי המעי של ילדים אפריקאים (גרף שמאלי) לילדים ממערב אירופה (גרף ימני). ככל הנראה ההרכב השונה מאפשר לילדים האפריקאים להפיק יותר אנרגיה מסיבים וכן מספק הגנה מסויימת ממחלות מעי לא מדבקות.
גרפים מתוך:
De Filippo C. et al. (2010) Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. pnas.

לעומתה, התזונה האירופית, העשירה בחלבון מן החי, בסוכר, בעמילן ובשומן ודלה בסיבים, הובילה למיעוט בחומצות שומן קצרות שרשרת (SCFA) במעיים, המיוצרות על ידי חיידקי מעיים שמתסיסים סיבים. חומצות אלה חשובות לבריאות המעיים מכיוון שהן מספקות אנרגיה לחיידקים אנטריים, ונמצא גם שהן בעלות תכונות שעשויות לתרום למניעת התרבות יתר של תאים ולמגנוני האפופטזה והתמיינות התא. ייתכן שהן גם משפיעות באופן ישיר על חילוף החומרים, למשל על ידי ויסות משקל הגוף וסוכרת באמצעות אפיגנטיקה12. שוני בשיעור חיידקי מעיים שמייצרים SCFA על ידי פירוק של רב-סוכרים עשוי למלא תפקיד מרכזי במניעת סרטן המעי הגס13. השוואה בין פלורה צואתית של קבוצה גדולה של מתנדבים בריאים הניזונים מתזונה צמחונית או טבעונית, לבין נבדקים בגיל ובמגדר תואמים הניזונים מתזונה אומניבורית, חשפה הבדלים משמעותיים הדומים לאלה שנמצאו בילדים האפריקנים14.המטבוליטים שמייצרים חיידקי המעיים ושנכנסים לזרם הדם על ידי ספיגה וסירקולציה אנטרוהפטית, עשויים להשפיע על הגוף המארח, למשל במניעת דלקות, בפעילות אנטיאוקסידנטית, בוויסות תפקוד מחסום מעי-דם ובייצור ויטמינים ומקורות אנרגיה15. גם לוויטמינים המסיסים במים שאותם מייצרים חיידקי המעיים – B1,  B2, B6, B12 וחומצה פולית, עשויה להיות השפעה על תוצאותיהם של זיהומים. לדוגמה, במאמר של Kjer-Nielsen et al נכתב, שמטבוליטים בקטריאליים של ויטמין B2 ושל חומצה פולית מפעילים תאי חיסון מיוחדים (תאי טי מסוג MAIT), המזרזים שחרור של ציטוקינים שממלאים תפקיד חשוב בחסינות אנטי-מיקרוביאלית16. המאמר הראה גם שוויטמין B12 המיוצר על ידי חיידק מעיים בשם B. thetaiotaomicron מצמצם פעילות של רעלן מסוכן המופרש על ידי חיידק האי קוליShiga toxin 2) 17). נתונים אלה מצביעים על כך שסינתזה של ויטמינים מסיסים במים עשויה לתרום להשפעה על תוצאותיוהם של זיהומים.

סמנו האם המשפט נכון או לא נכון

ציר מיקרוביום
הדגמה של כמה מהאופנים דרכם חיידקים, תאי חיסון ותאי המעי מתקשרים עם המוח. האיור מבוסס על . The Tantalizing Links between Gut Microbes and the Brain. (2015) Smith PA, Nature News

מה האנטרוטיפ שלך?

יש ראיות לכך שאפשר לחלק את חיידקי המעיים לשלושה "אנטרוטיפים", קבוצות בעלות מאפיינים תפקודיים שונים18. כמה מאפיינים כאלה, למשל אנזימים המפרקים עמילן, הם בקורלציה עם גיל ו-BMI. האנטרוטיפים האלה עשויים להיות מושפעים מדפוסי תזונה ארוכי טווח19. גם מעבר לזמן קצר לתזונה הכוללת מוצרים מהחי או לתזונה צמחית, משנה את הרכב חיידקי המעיים בתוך 24 שעות. לדוגמה, תזונה מבוססת מזון מהחי מורידה את מספר הפירמיקוטים ומעלה את הבקטרואידים20.

עם זאת, מחקרים מראים שהאנטרוטיפים עצמם נותרים יציבים לאורך זמן21, ושהסבירות לשינוי מוחלט היא נמוכה מאוד, גם לאחר שינוי תזונתי22.

אנטרוטיפ 1 עשיר בחיידקי בקטרואידים ונפוץ בקרב אנשים שתזונתם עשירה בחלבון ובחומצות שומן.

אנטרוטיפ 2 מופיע בתזונה שבה מקור האנרגיה העיקרי הוא פחמימות. הוא עשיר בחיידקי פרבוטלה.

אנטרוטיפ 3 עשיר בחיידקי רומינוקוקוס, המפרקים סוכר וחלבון mucin.

המאפיינים התפקודיים של האנטרוטיפים השונים עשויים לסייע לנו באבחון ופרוגנוזה של מחלות מסוימות, כגון סרטן המעי הגס או אפילו תסמונות מטבוליות.

אף על פי כן, יש המטילים ספק ברעיון האנטרוטיפים, כי נמצאו ראיות לכך שלא תמיד אפשר לחלק אותם לשלוש קבוצות כלליות24,23.

לכן גישה סבירה נוספת היא חלוקה לקטגוריות של חיידקי מעיים של אוכלוסיות שונות לפי המגוון שלהם. למשל, מגוון מצומצם של חיידקים עשוי להוות גורם סיכון למצבים פתולוגיים כגון השמנת יתר, תנגודת לאינסולין או מצב כרוני של דלקתיות ברמה נמוכה25.יתר על כן, לא צריך להביא בחשבון רק אנטרוטיפים או גיוון בקהילת המעיים, אלא גם מטבוליטים פלסמטיים שמקורם בחיידקי המעיים. בהשוואה בין טבעונים לאוכלי-כל נמצא כי הרכב חיידקי המעיים שלהם דומה. לעומת זאת, כשבדקו את המטבולום שלהם, היו הבדלים בין הקבוצות ב-25 אחוז מהמטבוליטים הפלסמטיים, ואצל טבעונים נמצא שיעור גדול יותר של מטבוליטים המיוצרים על ידי חיידקי המעיים26.

סמנו האם המשפט נכון או לא נכון

השוואה בין טבעונים לאוכלי כל
גרפים מתוך: Wu GD. et al. (2016) Comparative metabolomics in vegans and omnivores reveal constraints on diet-dependent gut microbiota metabolite production. Gut.

מיקרוביום ואפיגנטיקה

פרויקט הגנום האנושי שהושק ב-1990 טמן בחובו תקוות גדולות, שעל ידי ריצוף ה-DNA שלנו נגלה את הבסיס הגנטי למחלות ונפתח תרופות המבוססות על הגנים. ההערכה הייתה שהגנום האנושי כולל כ-100,000 גנים, אך באופן לא צפוי נמצאו רק כ-20,000. אולם, גופנו מארח גנום נוסף: החומר הגנטי של המיקרוביום שלנו. לפי המידע שנצבר עד עתה, מדובר ב-10 מיליון גנים מיקרוביאליים ייחודיים27.

זה לוקח אותנו צעד קדימה: התזונה שלנו לא רק משפיעה על הגנים שלנו, אלא גם על הגנים של המיקרואורגניזמים שבמעיים שלנו.הגנום שלנו אמנם קבוע לאורך כל חיינו (מלבד מודיפיקציות אפיגנטיות), אבל המיקרוביום שלנו משתנה מאוד לאורך הזמן, וביכולתו להשפיע על הגנים שלנו באמצעות מנגנונים אפיגנטיים. ראינו שחיידקים מסוימים מייצרים SCFA, ובכך הם עשויים להשפיע על חילוף החומרים באופן ישיר באמצעות ויסות אפיגנטי12.

מהי התחזית?

סביר להניח שבעתיד ניווכח שהמיקרוביום הוא החולייה המקשרת החשובה ביותר בין תזונה לבריאות. המחקרים הנוכחיים מראים תקשורת סימביוטית בין גופנו למיקרואורגניזמים שאת פרטיהם לא הבנו עד הסוף עדיין. לכן המיקרוביום הוא אחד מנושאי המחקר המרתקים ביותר.

המטבולום שמיוצר על ידי חיידקי מעיים מספק הזדמנות מבטיחה נוספת לחקר השפעת התזונה על התפתחות מחלות. ייתכן שיתגלו תובנות נוספות בנושא מניעה, אבחון, טיפול ופרוגנוזה של מחלות מסוימות. לדוגמה, ההרכב המיקרוביאלי עשוי לסמן רמת סיכון או התקדמות של מחלה, והמלצות תזונה אינדיבידואליות המבוססות על פרופיל אישי של הרכב חיידקי המעיים עשויות להוות בעתיד דרך טיפול יעילה ואפילו לשמש כרפואה מונעת.

לקריאת יתר הכתבות בסדרה

הכתבה תורגמה ע"י עטר אברמסון מתוך סדרת הכתבות The Power of Nutrition שבאתר הארגון הבינלאומי- PAN International. למאמר המקורי >> לחצו כאן

  1. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016;14(8). doi:10.1371/journal.pbio.1002533
  2. Consortium IHGS. Finishing the euchromatic sequence of the human genome. Nature. 2004;431:931–945.
  3. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C, Nielsen T, Pons N, Levenez F, Yamada T, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010;464:59–65
  4. Wang B, Yao M, Lv L, Ling Z, Li L. The Human Microbiota in Health and Disease. Engineering. 2017;3(1):71-82. doi:10.1016/J.ENG.2017.01.008
  5. Belkaid Y, Harrison OJ. Homeostatic Immunity and the Microbiota. Immunity. 2017;46(4):562-576. doi:10.1016/j.immuni.2017.04.008
  6. Caricilli AM, Saad MJA. The Role of Gut Microbiota on Insulin Resistance. Nutrients. 2013;5(3):829-851. doi:10.3390/nu5030829
  7. van de Wouw M, Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota-Gut-Brain Axis: Modulator of Host Metabolism and Appetite. J Nutr. 2017;147(5):727-745. doi:10.3945/jn.116.240481
  8. Martin CR, Osadchiy V, Kalani A, Mayer EA. (2018): The Brain-Gut-Microbiome Axis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 6(2):133-148.
  9. Labus JS, Hollister EB, Jacobs J, Kirbach K, Oezguen N, Gupta A, Acosta J, Luna R, Aagaard K, Versalovic J, Savidge T, Hsiao E, Tillisch K, Mayer EA. (2017): Differences in gut microbial composition correlate with regional brain volumes in irritable bowel syndrome. Microbiome. 5(1):49.
  10. Cresci, Gail A.; Bawden, Emmy (2015): Gut Microbiome. What We Do and Don’t Know. In: Nutrition in clinical practice: official publication of the American Society for Parenteral and Enteral Nutrition 30 (6), S. 734–746.
  11. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, Ramazzotti M, Poullet JB, Massart S, Collini S, Pieraccini G, Lionetti P. (2010): Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci USA. 107(33):14691-6.
  12. Remely M, Aumueller E, Merold C, Dworzak S, Hippe B, Zanner J, Pointner A, Brath H, Haslberger AG. (2014): Effects of short chain fatty acid producing bacteria on epigenetic regulation of FFAR3 in type 2 diabetes and obesity. Gene. 537(1):85-92.)
  13. Hinnebusch BF, Meng S, Wu JT, Archer SY, Hodin RA. (2002): The effects of short-chain fatty acids on human colon cancer cell phenotype are associated with histone hyperacetylation. J Nutr. 132(5):1012-7.
  14. Zimmer J, Lange B, Frick JS, Sauer H, Zimmermann K, Schwiertz A, Rusch K, Klosterhalfen S, Enck P. (2012): A vegan or vegetarian diet substantially alters the human colonic faecal microbiota. Eur J Clin Nutr. 66(1):53-60.
  15. Bäckhed, Fredrik; Fraser, Claire M.; Ringel, Yehuda; Sanders, Mary Ellen; Sartor, R. Balfour; Sherman, Philip M. et al. (2012): Defining a healthy human gut microbiome. Current concepts, future directions, and clinical applications. In: Cell host & microbe 12 (5), S. 611–622.
  16. Kjer-Nielsen L, Patel O, Corbett AJ, Le Nours J, Meehan B, Liu L, Bhati M, Chen Z, Kostenko L, Reantragoon R, Williamson NA, Purcell AW, Dudek NL, McConville MJ, O’Hair RA, Khairallah GN, Godfrey DI, Fairlie DP, Rossjohn J, McCluskey J. (2012): MR1 presents microbial vitamin B metabolites to MAIT cells. Nature. 2012 Nov 29;491(7426):717-23. 
  17. Cordonnier, Charlotte; Le Bihan, Guillaume; Emond-Rheault, Jean-Guillaume; Garrivier, Annie; Harel, Josée; Jubelin, Grégory (2016): Vitamin B12 Uptake by the Gut Commensal Bacteria Bacteroides thetaiotaomicron Limits the Production of Shiga Toxin by Enterohemorrhagic Escherichia coli. In: Toxins 8 (1). 
  18. Arumugam, Manimozhiyan; Raes, Jeroen; Pelletier, Eric; Le Paslier, Denis; Yamada, Takuji; Mende, Daniel R. et al. (2011): Enterotypes of the human gut microbiome. In: Nature 473 (7346), S. 174–180. DOI: 10.1038/nature09944.
  19. Wu, Gary D.; Chen, Jun; Hoffmann, Christian; Bittinger, Kyle; Chen, Ying-Yu; Keilbaugh, Sue A. et al. (2011): Linking Long-Term Dietary Patterns with Gut Microbial Enterotypes. In: Science (New York, N.y.) 334 (6052), S. 105–108. DOI: 10.1126/science.1208344.
  20. David, Lawrence A.; Maurice, Corinne F.; Carmody, Rachel N.; Gootenberg, David B.; Button, Julie E.; Wolfe, Benjamin E. et al. (2014): Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. In: Nature 505 (7484), S. 559–563. DOI: 10.1038/nature12820.
  21. Lim, Mi Young; Rho, Mina; Song, Yun-Mi; Lee, Kayoung; Sung, Joohon; Ko, GwangPyo (2014): Stability of gut enterotypes in Korean monozygotic twins and their association with biomarkers and diet. In: Scientific reports 4, S. 7348. DOI: 10.1038/srep07348.
  22. Roager, Henrik M.; Licht, Tine R.; Poulsen, Sanne K.; Larsen, Thomas M.; Bahl, Martin I. (2014): Microbial enterotypes, inferred by the prevotella-to-bacteroides ratio, remained stable during a 6-month randomized controlled diet intervention with the new nordic diet. In: Applied and environmental microbiology 80 (3), S. 1142–1149. DOI: 10.1128/AEM.03549-13.
  23. Huse, Susan M.; Ye, Yuzhen; Zhou, Yanjiao; Fodor, Anthony A. (2012): A core human microbiome as viewed through 16S rRNA sequence clusters. In: PloS one 7 (6), e34242. DOI: 10.1371/journal.pone.0034242.
  24. Claesson, Marcus J.; Jeffery, Ian B.; Conde, Susana; Power, Susan E.; O’Connor, Eibhlis M.; Cusack, Siobhan et al. (2012): Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. In: Nature 488 (7410), S. 178–184. DOI: 10.1038/nature11319.
  25. Le Chatelier, Emmanuelle; Nielsen, Trine; Qin, Junjie; Prifti, Edi; Hildebrand, Falk; Falony, Gwen et al. (2013): Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. In: Nature 500 (7464), S. 541–546. DOI: 10.1038/nature12506.
  26. Wu, Gary D.; Compher, Charlene; Chen, Eric Z.; Smith, Sarah A.; Shah, Rachana D.; Bittinger, Kyle et al. (2016): Comparative metabolomics in vegans and omnivores reveal constraints on diet-dependent gut microbiota metabolite production. In: Gut 65 (1), S. 63–72. DOI: 10.1136/gutjnl-2014-308209.
  27. Li, Junhua; Jia, Huijue; Cai, Xianghang; Zhong, Huanzi; Feng, Qiang; Sunagawa, Shinichi et al. (2014): An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome. In: Nature biotechnology 32 (8), S. 834–841. DOI: 10.1038/nbt.2942.

עוד תכנים שעשויים לעניין אותך