/ / / אפיגנטיקה: השפעת אורח החיים על הגנים

אפיגנטיקה: השפעת אורח החיים על הגנים

אם הגנים שלנו קובעים את גדילתנו, את המראה החיצוני שלנו, את התפקוד שלנו ואת התפתחות המחלות בגופנו, כיצד ייתכן ששני אנשים בעלי מטען גנטי זהה, כמו תאומים זהים למשל, לא תמיד נראים אותו הדבר או אפילו חולים באותן המחלות? הסיבה העיקרית לכך היא האינטראקציה בין אורח החיים והסביבה, לבין הגנום שלנו. אף שהקוד הגנטי אינו ניתן לשינוי (מלבד מוטציות), הביטוי שלו מושפע מהסביבה. לזה אנו קוראים אפיגנטיקה: שינויים בביטוי הגנים שעוברים בתורשה, אך אינם מלווים בשינויים ברצף ה-DNA.

כיצד פועלת אפיגנטיקה?

בעוד שגנטיקה מתארת את העברת רצף ה-DNA שבגנים לדור הבא, אפשר לראות אפיגנטיקה כהעברת הדרך שבה הגנים באים לידי ביטוי. לשם האנלוגיה, תחשבו על קונצרט: בעוד שגנטיקה מתארת את כלי הנגינה שהאדם יורש, אפיגנטיקה מתארת את המוזיקה שהם מפיקים. היא מתארת תהליכים שקובעים איזה גן מופעל, או במונחים מולקולריים, איזה גן בא לידי ביטוי.

סמנו האם המשפט נכון או לא נכון

אנו יודעים שאחד המנגנונים שבהן פועלת אפיגנטיקה הוא הוספת והסרת קבוצות מתיל ל-DNA. קבוצות מתיל מספקות מידע שלפיו גן מופעל או מושתק, על ידי שינוי הנוקלאוטיד ציטוזין, אחד מארבעת אבני היסוד של הקוד הגנטי ב-DNA. מתילציה של ציטוזין נעשית על ידי אנזימי DNA מתיל טרנספראזות (DNMTs), שהופך את הציטוזין ל-5-מתיל-ציטוזין (5-methylcytosine). באופן כללי, אפשר לומר שמספר רב של מולקולות ציטוזין שעברו מתילציה ב-DNA של גן מסוים, משתיק אותו. כלומר, הוא לא יבוא לידי ביטוי.

סמנו האם המשפט נכון או לא נכון

ה-DNA שבתאיהם של צמחים ובעלי חיים עטוף בחלבונים, וה"חבילה" הזו נקראת כרומטין. בתוך הכרומטין, הסליל הכפול של ה-DNA ארוז בחלבונים הנקראים היסטונים, ואריזה זו נקראת נוקלאוזום. הכרומטין עשוי משרשרת נוקלאוזומים מקופלת המוחזקת על ידי חלבונים נוספים. מנגנון אפיגנטי נוסף הוא שינוי ההיסטונים באמצעות קבוצות אצטיל או מתיל, וצורות מסוימות של  RNAכגון מיקרו- mRNA) RNA), ו-RNA התערבותי קטן (siRNA). מנגנונים אלה מעורבים בשינוי מבנה הכרומטין, הקובע אם גן יופעל או יושתק. בדומה לוויסות המתילציה, גם האצטילציה מווסתת על ידי אנזימים: היסטון אצטיל טרנספראז מוסיף קבוצות אצטיל, והיסטון דאצטילאזות (HDACs) מסירים אותן.

באמצעות מנגנונים אפיגנטיים כגון מתילציה או אצטילציה, אפשר להשתיק אחד משני אללים של גן מסוים, והוא לא יבוא לידי ביטוי. עלולה להיווצר בעיה כאשר האלל המבוטא פגום או מכיל עותק של גן שמעלה את פגיעות האורגניזם לגורמים סביבתיים כלשהם. נמצא שמתילציה של ה-DNA מעורבת במחלות ובבעיות בריאותיות רבות, כולל סרטן.

עד כה זוהו מנגנונים אפיגנטיים רבים. נוסף על מתילציה ואצטילציה, הם כוללים גם זרחון (פוספורילציה), יוביקוויטינציה וסומואילציה (SUMOylation).

סמנו האם המשפט נכון או לא נכון

היכן בדיוק טמון הקשר בין גנטיקה לסביבה?

היום, מחלות והתנהגויות מסוגים רבים מיוחסות למנגנונים אפיגנטיים, כולל סרטן, הפרעות קוגניטיביות, מחלות לב וכלי דם, בעיות פוריות, מחלות אוטואימוניות ומחלות נוירולוגיות. גורמים סביבתיים כגון מתכות כבדות, חומרי הדברה, עשן טבק, פחמימנים ארומטיים רב-טבעתיים, הורמונים, רדיואקטיביות, נגיפים וחיידקים, ידועים או נחשדים בהנעת מנגנונים אפיגנטיים, ובגורמים אלה נכללים גם נוטריינטים ומטבוליטים משניים ממקור צמחי.

במשך שנים חשבו שהגנים שלנו קובעים את המצב הבריאותי שלנו, ושברגע שנפענח את הקוד הגנטי, מחלות גנטיות יהיו נחלת העבר. מדענים העריכו שכ-100,000 גנים אחראים למורכבותם של בני האדם, אבל כאשר הושלם פרויקט ריצוף הגנום האנושי, הם גילו שיש לנו רק כ-20,000 גנים. זה מספר קטן בהתחשב בעובדה שלתולעים נימיות (נמטודות) יש כ-20,000 גנים, לענבים יש כ-30,000, ולעגבניות יש כמעט 32,000, ובעובדה שאנו חולקים 98 אחוז מהרצף הגנטי שלנו עם שימפנזים, ו-70 אחוז עם acorn worms השוכנות במעמקי הים (14,000 גנים בערך)1. החוקרים הוכו בתדהמה ונאלצו להכיר בכך שהגנים לבדם לא קובעים את התפתחותנו.

הדוגמה החזקה ביותר לתגלית זו היא התפתחות דבורת הדבש2. הדבורים הפועלות שונות מהמלכה גם בפנוטיפים כגון גודל, וגם ביכולתן להטיל ביצים. המלכה יכולה להטיל ביצים, והפועלות הן עקרות. למרות זאת, המטען הגנטי של המלכה ושל הפועלות זהה. אם כך, במה טמון ההבדל ביניהן, אם לא בקוד הגנטי?

התשובה היא תזונה, או ליתר דיוק, מזון מלכות. מדובר בהפרשה המשמשת להזנת זחלים מסוימים, והזחלים האלה הופכים למלכות ולא לפועלות. כדי להבין את התהליך, עלינו לחזור לאצטילציה, למתילציה ולהשפעתן על ביטוי גנים. נמצא שמזון מלכות מכיל מעכב היסטון דאצטילאז (HDAC), המונע את פעולת האנזימים שמסירים אצטיל מהיסטונים. חוקרים משערים שזה התהליך שמפעיל את הגנים הדרושים להתפתחות מלכה. במחקר בנושא התגלה מנגנון נוסף: כשהפחיתו את כמות קבוצות המתיל על ידי הוספת אנזימי DNMT לזחלים, גם זחלים אלה הפכו למלכות, אף שלא הוזנו במזון מלכות. במקרה זה, הפחתת המתילציה הובילה לביטוי הגנים הדרושים להתפתחות מלכות.

אפיגנטיקה בדבורים
אחת הראיות הראשונות והמובהקות למנגנונים אפיגנטיים המתווכים על ידי תזונה היא ההבדלים בהתפתחות של דבורים פועלות לעומת מלכות שלכולן מטען גנטי זהה וההבדל הוא בתזונה של הזחלים.

סמנו האם המשפט נכון או לא נכון

כיצד ניתן להשפיע על הגנים שלנו באמצעות תזונה?

יש לזה שם

התפתחות דבורת הדבש היא דוגמה ברורה לכך שתזונה היא אחד ממרכיבי אורח החיים שמשפיעים מאוד על הגנים שלנו. מחקרים רבים בבני אדם, בבעלי חיים ובתרביות תאים הראו שמקרונוטריינטים כגון חומצות שומן, מיקרונוטריינטים כגון ויטמינים, ומטבוליטים משניים ממקור צמחי (כגון פלבונואידים, קרוטנואידים, קומרינים ופיטוסטרולים) המופיעים במזון באופן טבעי, מעורבים באופן ישיר בתגובות מטבוליות ואפילו מווסתים ביטויים של גנים.

בעקבות תגלית זו התפתח תחום הנוטריגנומיקה, החוקר את השפעת המזון ורכיבי המזון על ביטוי גנים. המזון לא רק משפיע על הגנים שלנו, אלא השוני הגנטי בין אדם לאדם קובע גם איזה חילוף חומרים יעבור המזון שאנו אוכלים. תחום הנוטריגנומיקה מנסה למצוא תשובות לשאלה כיצד נוטריינטים או דפוסי תזונה שונים משפיעים על בריאות האדם.

סמנו האם המשפט נכון או לא נכון

רעב האם ובריאות ילדיה

אחד הדיונים הראשונים בדבר היחס בין תזונה, גנים ומחלות התעורר בעקבות תצפיות שנעשו על אנשים שנולדו בתקופת הרעב בהולנד בחורף 1945-1944, בעיצומה של מלחמת העולם השנייה, בהשוואה לקבוצת ביקורת3.תצפיות אלו אפשרו למדענים לחקור כיצד שינויים בתזונת האם בזמן ההיריון עלולים להשפיע על רמת הסיכון של הצאצא למחלות מטבוליות או קרדיווסקולריות בבגרותו. נמצאו חלונות זמן ספציפיים במהלך ההיריון שבהם מתרחש "תכנות עוברי". לדוגמה, תינוקות שנולדו במשקל נמוך נחשפו לרעב בטרימסטר השלישי, ותינוקות שנולדו במשקל גבוה נחשפו לרעב בטרימסטר הראשון. כמו כן, נמצא שחשיפה לרעב במהלך ההיריון מעלה שכיחות של מטבוליזם פגום של גלוקוז, ושל סוכרת מסוג 2 בבגרות4. הבדלים אפיגנטיים עקביים יוחסו לחשיפה לרעב לפני הלידה5. מתילציה של גן פקטור גדילה דמוי אינסולין 2 (IGF2) מווסתת את גדילת והתפתחות העובר, ובתצפיות מתקופת הרעב ניתן לראות מתילציה פחותה של גן IGF2 בהשוואה לאחים מאותו המין שלא נחשפו לרעב6.

תת תזונה ואפיגנטיקה
תת תזונה עלולה להוביל לתחלואה ולמצבים בריאותיים שונים, המתווכת על ידי אפיגנטיקה. איור מתוך, 
Handbook of Nutrition, Diet, and Epigenetics. (2019) Vinood Patel, Springer

אילו מזונות עשויים לשנות את האפיגנטיקה שלנו?

אמנם אין לנו יכולת להשפיע על תזונת אמנו, אבל החדשות הטובות הן שביכולתנו ליצור שינויים אפיגנטיים בגופנו. התזונה הים-תיכונית, שנמצאה כבעלת השפעה מיטיבה על סיכון קרדיווסקולרי, לחץ דם גבוה, דלקות וסיבוכים אחרים הקשורים להשמנת יתר, נחקרה בניסוי מבוקר ואקראי (RCT) שבדק אם אפשר לייחס התמדה בתזונה זו לשינויים במתילציה בתאי דם פריפריים. נמצא שהתמדה בתזונה ים-תיכונית העשירה בירקות ובשמן זית ודלה בבשר, מיוחסת למתילציה של גנים הקשורים לדלקת, עם פוטנציאל להשפעה רגולטורית7. מחקר נוסף מצא ששינוי דרסטי בתזונה ובאורח החיים הוביל לשינויים מובהקים בוויסות האפיגנטי של מטבוליזם ומודיפיקציה של חלבונים, תנועת חלבונים בתא וזרחון חלבון בקרב גברים בסיכון מוגבר לסרטן הערמונית. מכיוון שתהליכים ביולוגיים אלה ממלאים תפקיד חשוב בהתפתחות גידולים, התזונה ואורח החיים עשויים לווסת את ביטוי הגנים בבלוטת הערמונית8.

אבל איך זה ייתכן? חומרים ביוכימיים מסוימים המצויים במזון, כגון גניסטאין המצוי בסויה, רסברטול – פיטו אלקסין המצוי בענבים אדומים וביין אדום, או סולפוראפן – איזותיוציאנט המצוי בירקות מצליבים כמו ברוקולי, הם ליגנדים הנקשרים לגורמי שעתוק ובכך משפיעים באופן ישיר על ביטוי של גנים ועל נתיבים במחזור התא. הם נמצאו כווסתים של ביטוי ופעילות אנזימטית של DNMTs ושל HDACs, אנזימים חשובים המפעילים ומשתיקים גנים ספציפיים המעורבים בתהליכי הזדקנות והתפתחות סרטן11,10,9.

תזונה ים תיכונית ושינויים אפיגנטיים
המנגנונים דרכם תזונה ים תיכונית קשורה בשינויים אפיגנטיים שבתורם קשורים במניעת מחלות. איור מתוך: 
 Epigenetics of Mediterranean Diet: Altering Disease Risk. (2016) Ross S.A.

כיצד משפיעים חיידקים על האפיגנום?

ישנו מנגנון נוסף:

התזונה שלנו משפיעה גם על המיקרוביום שבמערכת העיכול: חיידקים השוכנים במעיים, משנים את החשיפה התזונתית, ובעלי השפעה מערכתית על הגוף כולו. חיידקי המעיים מפרקים מקרונוטריינטים, כאוכלוסיות מתמחות או כקבוצות בעלות תפקידים שונים הפועלות יחד, במגוון נתיבים מטבוליים שונים. מטבוליטים מיקרוביאליים ממזון משפיעים גם הם על ביטוי הגנים ועשויים, למשל, לסייע בהפחתת הסיכון לסרטן המעי בבני אדם על ידי ייצור חומצה בוטירית מסיבים תזונתיים12, על ידי שינוי מאגר התרכובות המשפיעות על הביטוי הגנטי, או על ידי עיכוב ישיר של האנזימים המעורבים בנתיבים האפיגנטיים. אפיתל המעי חשוף באופן ישיר למטבוליטים אלה, וחלקם אף מוזרמים למערכת הדם.

המיקרוביום האנושי שונה מאוד מאדם לאדם, וכך גם השפעתו על התהליכים האפיגנטיים13. זה אולי ההסבר לכך שגם כאשר שני אורגניזמים זהים לחלוטין נחשפים לתנאי סביבה זהים, פעילות מטבולית שונה במיקרוביום האישי של כל אחד מהם תגרום להבדלים בוויסות האפיגנטי שלהם. אין עדיין הרבה מידע ומחקרים בנושא ההשפעה הישירה או העקיפה של המיקרוביום על תהליכים אפיגנטיים, אבל מחקר משולב של שני תחומים אלה טומן בחובו פוטנציאל אדיר.

בדומה לכך, חוקרים עדיין מנסים לספק המלצות תזונתיות שמטרתן להשפיע ישירות על המיקרוביום, וכך על בריאות האדם. אחת המטרות הרצויות הוא טיפול תזונתי אינדיבידואלי הממוקד באפיגנום. אנו רק מתחילים לגלות את השפעתם של מזונות מסוגים שונים על הנתיבים האפיגנטיים ועל הפתולוגיה המיוחסת אליהם.

ממצאים מחקריים מלהיבים עוד עתידים לבוא!

לקריאת יתר הכתבות בסדרה


הכתבה תורגמה ע"י עטר אברמסון מתוך סדרת הכתבות The Power of Nutrition שבאתר הארגון הבינלאומי- PAN International. למאמר המקורי >> לחצו כאן.

  1. Simakov O., Gerhart J. et al. (2015): Hemichordate genomes and deuterostome origins. Nature. 527, 459–465.
  2. Chittka A, Chittka L. (2010): Epigenetics of Royalty. PLoS Biol 8(11): e1000532.
  3. Lumey, L. H., et al. (2007a). “Cohort profile: the Dutch Hunger Winter families study.” Int J Epidemiol 36(6): 1196-1204.
  4. Lumey, L. H., et al. (2007b). “The Dutch Famine of 1944-1945 as a Human Laboratory: Changes in the Early Life Environment and Adult Health.” Int J Early Life Nutrition and Adult Health and Development 3: 1196-1204.
  5. Heijmans, B. T., et al. (2008). “Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans.” Proc Natl Acad Sci U S A 105(44)
  6. Roseboom, T. J., et al. (2011). “Hungry in the womb: what are the consequences? Lessons from the Dutch famine.” Maturitas 70(2): 141-145.
  7. Arpón A, Riezu-Boj JI, Milagro FI, Marti A, Razquin C, Martínez-González MA, Corella D, Estruch R, Casas R, Fitó M, Ros E, Salas-Salvadó J, Martínez JA. (2016): Adherence to Mediterranean diet is associated with methylation changes in inflammation-related genes in peripheral blood cells. J Physiol Biochem. 73(3):445-455.
  8. Ornish D, Magbanua MJM, Weidner G, Weinberg V, Kemp C, Green C, Mattie MD, Marlin R, Simko J, Shinohara K, Haqq CM, Carroll PR. (2008): Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci U S A. 105(24): 8369–8374. 
  9. Sundaram, Madhumitha Kedhari; Ansari, Mohammad Zeeshan; Al Mutery, Abdullah; Ashraf, Maryam; Nasab, Reem; Rai, Sheethal et al. (2018): Genistein Induces Alterations of Epigenetic Modulatory Signatures in Human Cervical Cancer Cells. In: Anti-cancer agents in medicinal chemistry 18 (3), S. 412–421. DOI: 10.2174/1871520617666170918142114.
  10. Fernandes, Guilherme Felipe Santos; Silva, Gabriel Dalio Bernardes; Pavan, Aline Renata; Chiba, Diego Eidy; Chin, Chung Man; Dos Santos, Jean Leandro (2017): Epigenetic Regulatory Mechanisms Induced by Resveratrol. In: Nutrients 9 (11). DOI: 10.3390/nu9111201.
  11. Ali Khan, Munawwar; Kedhari Sundaram, Madhumitha; Hamza, Amina; Quraishi, Uzma; Gunasekera, Dian; Ramesh, Laveena et al. (2015): Sulforaphane Reverses the Expression of Various Tumor Suppressor Genes by Targeting DNMT3B and HDAC1 in Human Cervical Cancer Cells. In: Evidence-based complementary and alternative medicine: eCAM 2015, S. 412149. DOI: 10.1155/2015/412149.
  12. Lazarova DL, Chiaro C, Bordonaro M (2014): Butyrate induced changes in Wnt-signaling specific gene expression in colorectal cancer cells. BMC Res Notes. 2014;7:226.
  13. Turroni S, Rampelli S, Biagi E, et al. Temporal dynamics of the gut microbiome in people sharing a confined environment, a 520-day ground-based space simulation, MARS500. Microbiome. 2017;5(1):39.
  14. Ross S.A. (2016) Epigenetics of Mediterranean Diet: Altering Disease Risk. In: Romagnolo D., Selmin O. (eds) Mediterranean Diet. Nutrition and Health. Humana Press, Cham.  

עוד תכנים שעשויים לעניין אותך