מיקרוביום

כל מה שצריך לדעת על TMAO

העניין בתרכובת trimethylamine N-oxide או בקיצור TMAO, צובר תאוצה בקהילה המדעית ופורסמו מאות מחקרים בנושא בשנים האחרונות. בכתבה הבאה נבין לעומק את הקשר בין המולקולה הזו לבין תזונה, מיקרוביום ומחלות לב, ונבין למה בעצם זה צריך לעניין אותנו. הכתבה מתבססת על וובינר אורח של חיים אתאי פיינשטיין, סטודנט לתואר שני במסלול המחקרי במכון לביוכימיה, מדעי המזון והתזונה של האוניברסיטה העברית.

מה המקור של TMAO

התזונה שלנו כוללת רכיבי תזונה שונים המהווים פרקורסורים ל-TMAO (פרקורסר, או קודמן בעברית היא מולקולה המהווה "חומר גלם" או חומר מוצא עבור יצירה של חומר אחר). החומר המוכר והנחקר ביותר בהקשר הזה הוא פוספטידיל כולין (המצוי בעיקר במזונות שמנים מהחי אבל גם מעט במזונות מהצומח), שמפורק במעי לכולין, הכולין עובר פירוק על ידי המיקרוביום במעי והופך לחומר Tri-Methyl-Amine  (TMA). ה-TMA בתורו נספג לדם ומגיע ממנו לכבד, אנזימים בכבד הופכים אותו ל-TMAO בתהליך חמצון. 

המנגנון שקושר בין תזונה עשירה בכולין לבין מיקרוביום ומחלות לב וכלי דם
פיצוח המנגנון הקושר בין תזונה עשירה בכולין, המיקרוביום, הכבד ומחלות לב וכלי דם. האיור מתבסס על Wang et al, Nature 2011

מלבד פוספטידיל כולין ישנם גם חומרים אחרים שנמצאים במזון שיכולים להפוך ל-TMAO בתהליך דומה, ביניהם קרניטין שנמצא במזונות מהחי, אבל ישנם גם רכיבי תזונה המצויים גם או בעיקר במזונות מהצומח שיכולים להפוך ל-TMAO בגוף. למשל Betaine שנמצא בסלק ובדגנים מלאים, או Sinapine שנמצא בירקות מצליבים.

האם המיקרוביום והתזונה משפיעים על רמות ה-TMAO בדם

לשאלה הזו לא היתה תשובה ברורה עד למחקר פורץ דרך שפורסם ב-2013 בעיתון המוביל New England Journal of Medicine. במחקר זה לקחו 40 גברים ונשים ונתנו להם לצרוך 2 ביצים קשות וכן פוספטידיל כולין מסומן ובדקו את רמות ה-TMAO בדם שלהם. בשלב זה ראו שרמות ה-TMAO הכללי וגם רמות הTMAO המסומן עלו אצל כלל המשתתפים. שישה מהנבדקים השתתפו במחקר המשך. במסגרת זו נתנו להם לצרוך למשך שבוע אנטיביוטיקה רחבת השפעה שלמעשה הרגה את כל המיקרוביום במעי שלהם ואז נתנו להם לצרוך שוב 2 ביצים ופוספטידיל כולין מסומן, בשלב זה רמות ה-TMAO שלהם לא עלו כלל. לאחר מכן נתנו למיקרוביום שלהם להשתקם למשך כחודש וביצעו בדיקה חוזרת ואז ראו שהרמה של ה-TMAO עלתה שוב אם כי לא באותה מידה, שזו תוצאה הגיונית משום שסביר שהמיקרוביום עוד לא השתקם לגמרי. המחקר הזה מדגים בצורה אלגנטית כיצד המיקרוביום משחק תפקיד חשוב מאוד בייצור של TMAO.

ניסוי אתגר הפוספטידיל כולין
ניסוי "אתגר הפוספטידיל כולין" שהדגים באופן אלגנטי כיצד יצירת ה-TMAO קשורה למיקרוביום (Tang et al., New England journal of medicine 2013)

תזונה מבוססת צומח ורמות ה-TMAO 

מחקר שנערך ובחן את הקשר בין רמות ה-TMAO לבין תזונה מבוססת צומח הציג תוצאות מעניינות. המחקר בדק את רמות ה-TMAO בדם של 26 משתתפים עם תזונה מבוססת צומח (תזונה צמחונית וטבעונית) לעומת 51 אוכלי כל הראה שלאלו שצרכו תזונה צמחונית וטבעונית היו רמות TMAO נמוכות יותר בדם. מה שאפילו יותר מעניין הוא שנמצא שגם כאשר נתנו לכמה מהמשתתפים עם תזונה שהיא לחלוטין מהצומח (טבעונית) העמסה של קרניטין, רמות הקרניטין בדם שלהם עלו יותר מאשר אצל אנשים אוכלי כל, אך רמות ה-TMAO שלהם לא עלו, ככל הנראה בגלל הרכב מיקרוביום שונה. ראו גרפים מטה 👇

רמות TMAO בתזונה צמחונית וטבעונית לעומת תזונה אומניבורית
בצד שמאל: רמות TMAO בפלסמה של משתתפים שצרכו תזונה צמחונית וטבעונית לעומת אלו שצרכו תזונה אומניבורית. בצד ימין: רמות ה-TMAO בדם של צמחונים וטבעונים לאחר העמסה בקרניטין. מעניין לראות שרמות ה-TMAO לא עלו, ככל הנראה בגלל הרכב מיקרוביום שונה (מתוך Koeth et al. Nature 2013)

מה עושה TMAO בגוף

ישנם מספר מנגנונים שהוכחו בעיקר על בעלי חיים שהדגימו מדוע TMAO עלול להוביל לטרשת עורקים. כך למשל נמצא קשר בין צריכה גבוהה של כולין ויצירת TMAO ליצירה של יותר תאי קצף וצבירת כולסטרול על ידי מקרופאג'ים, שני מנגנונים התורמים ליצירת טרשת עורקים. מחקר נוסף הדגים שכאשר נתנו לעכברים חומר שמעכב את היצירה של TMA על ידי המיקרוביום, אכן נוצר פחות TMAO על ידי הכבד והיו מדדים נמוכים יותר של טרשת עורקים. להעמקה במחקרים אלו כדאי לצפות בהקלטת הוובינר☝️

האם רמות TMAO בדם אכן קשורות לאירועי לב בבני אדם?

המחקר הבולט הראשון שהוכיח קשר כזה פורסם ב-2013, והשתתפו בו כ-4,000 אנשים עם רקע של מחלת לב לא חמורה. במחקר בדקו את רמות ה-TMAO של המשתתפים בצום ואז עקבו אחריהם במשך כשלוש שנים. המחקר הראה שהמשתתפים עם רמות ה-TMAO הגבוהות ביותר (הרביעון העליון) היו בסיכון גבוה משמעותית לאירוע לבבי כלשהו או למוות. גם לאחר תיקנון לגורמי סיכון כמו גיל, מין, עישון, רמות LDL כולסטרול, BMI וגם תפקוד כלייתי שנמדד ברמות eGFR – הקשר נותר משמעותי.

הקשר בין רמות שונות של TMAO לבין סיכון לאירוע לבבי או מוות כפי שהודגם במחקר של Tang et al. The New England journal of medicine. 2013

כיצד מפונה TMAO מהגוף

באופן מעניין הסוגיה הזו לא נחקרה כמעט, ורוב הידע בנושא מתבסס על מחקר בשלושה גברים בריאים משנת 1987(!) שצרכו TMAO מסומן והראו ש-95% מהפינוי של TMAO נעשה דרך השתן תוך 24 שעות והיתר מופרש דרך הזיעה והצואה. 

מחקרים מאוחרים יותר באנשים עם מחלת כליה הראו שככל שמחלת הכליה מתקדמת כך רמות ה-TMAO בדם עולות, כלומר הגוף מתקשה לפנות את ה-TMAO מהדם. הודגם גם שלחולים עם אי ספיקת כליות שעברו השתלת כליה חלה ירידה משמעותית ברמות ה-TMAO לאחר ההשתלה לעומת התקופה שלפניה. 

המסקנה שנובעת מכך היא שאכן הכליות מהוות את הדרך הכמעט בלעדית לפינוי של TMAO ואין ככל הנראה מנגנון פיצוי שדרכו הגוף יכול לפנות חומר זה מלבד דרך השתן.

הקשר בין רמות TMAO בדם לבין סיכון לשבץ איסכמי

מאמר שפורסם בשנת 2023 ב-JAHA שפך לראשונה אור על הקשר בין TMAO לבין שבץ. המאמר מסתמך על נתונים משני מחקרי עוקבה וכולל סך הכל 11,785 משתתפים ללא היסטוריה של שבץ ושלא נטלו אנטיביוטיקה בעת הכניסה למחקר. המחקר עקב אחר המשתתפים לאורך תקופה של עד 26 שנה כאשר חציון המעקב היה 15 שנה. 

המחקר הראה קשר בין רמות TMAO גבוהות לבין פרופיל מטבולי פחות טוב. למשל רמות גבוהות של TMAO היו קשורות לרמות גלוקוז, כולסטרול ולחץ דם גבוהות יותר. כצפוי רמות TMAO גבוהות היו קשורות גם לרמת eGFR נמוכות יותר.

בתיקנון לגורמי הסיכון המרכזיים כולל גיל, מין, עישון, גזע, BMI, היקף מותניים, פעילות גופנית, סוכרת ומדדים מטבוליים שונים הקשר נחלש אך נותר מובהק. אך כאשר הוסיפו את רמות ה-eGFR הקשר נחלש עוד יותר והיה כבר לא מובהק סטטיסטית, מה שמחזק עוד יותר את ההשערה שהתפקוד הכלייתי הוא ככל הנראה עוד "שחקן" בקשר שבין TMAO לבין תחלואה לבבית.

לסיכום, נראה שרמות גבוהות של TMAO עשויות להיות קשורות לטרשת עורקים ולשבץ. נדרש עוד מחקר רב על מנת לבסס המלצות תזונתיות המתייחסות לתרכובת זו, אך מאחר שמרבית המזונות המכילים כולין וקרניטין (אבני הבניין העיקריות ליצירת TMAO) הם מזונות מהחי שממילא מומלץ להפחית בצריכתם, ההמלצה הזו משתלבת עם ההמלצות של ארגוני בריאות רבים, וביניהם משרד הבריאות הישראלי, לבסס את עיקר התזונה על מזונות שלמים מהצומח.

המנגונים שקושרים בין תזונה, מיקרוביום, TMAO וטרשת עורקים

Wang Z, et al. (2011). Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature.

Tang W, H, et al. (2013). Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. The New England journal of medicine.

Koeth RA, et al. (2013). Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nature medicine.

Zhu W, et al. (2016). Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell, 165(1), 111–124. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.02.011

מקורות תזונתיים לפרוקורסרים של TMAO

Simó C, & García-Cañas V. (2020). Dietary bioactive ingredients to modulate the gut microbiota-derived metabolite TMAO. New opportunities for functional food development. Food & function.

Oktaviono YH, et al. (2023). The roles of trimethylamine-N-oxide in atherosclerosis and its potential therapeutic aspect: A literature review. Biomolecules and Biomedicine.

קשר בין TMAO לבין תוצאי בריאות שונים (חלק מהמקרים הופיעו גם לעיל בהקשר למנגנונים)

Lemaitre RN, et al. (2023). Plasma Trimethylamine-N-Oxide and Incident Ischemic Stroke: The Cardiovascular Health Study and the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Journal of the American Heart Association.

Bhuiya J, et al. (2023). Neither Trimethylamine-N-Oxide nor Trimethyllysine Is Associated with Atherosclerosis: A Cross-Sectional Study in Older Japanese Adults. Nutrients.

Zhu W, et al. (2016). Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell.

Wang Z, et al. (2015). Non-lethal Inhibition of Gut Microbial Trimethylamine Production for the Treatment of Atherosclerosis. Cell.

Tang W, H, et al. (2013). Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. The New England journal of medicine.

Koeth RA, et al. (2013). Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nature medicine.

פינוי TMAO מהגוף

Al-Waiz, et al. (1987). The metabolism of 14C-labelled trimethylamine and its N-oxide in man. Xenobiotica; the fate of foreign compounds in biological systems.

Stubbs, J. R., et al. (2016). Serum Trimethylamine-N-Oxide is Elevated in CKD and Correlates with Coronary Atherosclerosis Burden. Journal of the American Society of Nephrology.

התוכן עניין אתכם? שלחו לחברים ולקולגות בוואטסאפ

באיזו מידה הכתבה תרמה לידע שלך?

הצביעו: 7 ממוצע: 4.3

No votes so far! Be the first to rate this post.

תכנים נוספים שעשויים לעניין אותך